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【20231208期】IgG4相关性疾病诊治中国专家共识摘要
2023-12-19
IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是近年来新被定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，主要组织病理表现为以IgG4+浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润［1］。该病几乎可累及身体的各个部位，少数患者仅有单个器官受累，而大多数患者则同时或先后出现多个器官病变。显著升高的血清IgG4水平和肿块样病灶是本病最常见的临床表现，肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭［2, 3］。此外，本病因肿块样病变易被误诊为肿瘤，导致部分患者接受不必要的手术治疗或放化疗。
共识应用者与应用的目标人群：供诊治IgG4-RD涉及的多种临床和辅助科室的医生使用。目标诊治人群为IgG4-RD患者。
一般性推荐意见
推荐意见1：建议由风湿免疫科主导，多学科联合共同完成IgG4-RD的诊断、评估、治疗和随访
鉴于IgG4-RD几乎可累及全身所有脏器，临床表现复杂多样，推荐由风湿免疫科主导，由消化内科、肝病科、口腔科、眼科、肾内科、呼吸科、心内科、血液科、内分泌科、胆胰外科、耳鼻喉科、神经科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多学科联合，完成疾病的诊断、评估、治疗和随访。
具体推荐意见
推荐意见2：建议依据2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准及2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的IgG4-RD分类标准进行诊断
IgG4-RD临床表现为多脏器受累，复杂多样，目前任何单一指标均无法对患者进行准确诊断和分类，需要结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。此外，该病需要与血液系统和实体肿瘤、慢性感染、其他风湿免疫病、组织细胞病等进行鉴别。
推荐意见3：血清IgG4升高是IgG4-RD诊断和病情评估的重要指标，但其诊断的特异性不高
血清IgG4水平升高见于绝大多数IgG4-RD患者［13］，且与受累器官数量和IgG4-RD反应指数（IgG4-RD RI）评分呈正相关，有效治疗后血清IgG4水平下降可反映免疫炎症控制，因此其一度被认为是IgG4-RD诊断、疾病活动度和疗效判断及预后评估的生物学标志物。但后期研究发现，血清IgG4水平升高并不是IgG4-RD特异的生物学指标，可见于多种其他疾病，如肿瘤、系统性血管炎、慢性感染、过敏性疾病等；另一方面，并非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正常［14］。因此，该指标既不能作为IgG4-RD诊断的充分条件，亦不是必要条件［15］。然而，与临床表现、影像学检查及病理检查结果等相结合时，IgG4水平对IgG4-RD的诊断仍具有较高的价值，特别是随着血IgG4水平升高，其诊断的特异性亦升高，因此检测血清IgG4水平仍具有十分重要的临床意义，可作为本病重要的筛查指标［16］。
推荐意见4：影像学检查对IgG4-RD受累器官的诊断和评估有重要的辅助作用，应根据患者受累部位选择适当的检查方法
IgG4-RD可累及全身多个器官和系统，由于该病病程进展较隐匿，早期部分受累部位无相应的症状和体征，故影像学不仅用于评估受累部位的特征、范围和病变活动性，亦有助于发现一些无症状的内脏器官受累。
推荐意见5：特征性的病理改变是诊断IgG4-RD的重要依据，病理检查对鉴别诊断排除模拟疾病亦至关重要，因此建议有条件者应行组织活检
组织病理学检查是诊断IgG4-RD的主要标准之一。2011年IgG4-RD国际研讨会上达成的病理诊断专家共识中，特征性病理表现包括：（1）特征性的组织学表现：大量淋巴和浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎；（2）IgG4+浆细胞浸润：受累组织中IgG4+浆细胞数升高，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值升高。其他常见组织病理学特征包括，管腔未堵塞的静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润［1］。2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类诊断标准中，将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润的程度按权重进行评分，具有典型病理学特征对IgG4-RD诊断至关重要（可参照附件2 ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准中有关病理的规定）。
推荐意见6：确诊IgG4-RD的患者应行疾病活动度和严重性的评估
诊断后应对患者进行全面评估，包括临床症状、体检、实验室检查、影像学检查。实验室检查建议包括血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、补体、IgG亚类等。影像学检查根据受累器官情况而定，此外应评估受累器官种类及程度，是否需要紧急治疗等。在患者治疗过程中亦要定期进行评估，了解疾病缓解情况及药物不良反应。对患者病情的评估建议参考IgG4-RD RI。
推荐意见7：有症状且病情活动的IgG4-RD患者应接受治疗，无症状但重要脏器受累并进展的患者亦需及时治疗
IgG4-RD的治疗强调个体化，治疗目标是减轻病灶炎症，维持疾病缓解，保护脏器功能，同时尽量减少治疗相关的不良反应。IgG4-RD的治疗分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。
推荐意见8：糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物（证据水平2a，推荐级别B）
迄今为止，激素仍是治疗IgG4-RD的基石，亦是公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持阶段。
推荐意见9：免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用较单用糖皮质激素更有效控制疾病，减少IgG4-RD患者的复发（证据水平2b，推荐级别B）
激素治疗起效迅速，但减至小剂量或停药后疾病容易复发，且激素的不良反应亦限制了其长期使用。因此，当患者存在单用激素治疗不能充分控制病情，或因疾病持续激素不能递减，或减量过程中疾病反复，以及激素副作用明显时，推荐联合使用激素助减药物，主要包括传统免疫抑制剂和生物制剂。
推荐意见10：难治性或复发性IgG4-RD可选用生物制剂 （证据水平2b，推荐级别B）
生物靶向治疗在IgG4-RD中应用逐渐受到重视。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，主要用于清除B细胞，在初治和复发IgG4-RD均取得了较好的疗效［58］。
推荐意见11：IgG4-RD复发者的治疗方案需根据患者复发器官、既往用药等情况重新制定（证据水平5，推荐级别D）
IgG4-RD是一种易复发的疾病，无论是停药后还是小剂量激素维持阶段，国外不同研究报道，IgG4-RD患者在随访过程中的复发率高达24%~63%［42, 43，46，57］。复发的危险因素较多，包括男性、年轻患者、有过敏性疾病史、起病时病情较重、基线时嗜酸性粒细胞计数高、血清IgG4水平高、上段胆管梗阻、激素起始用量小、维持治疗的激素剂量小、未接受维持治疗或治疗延迟等［34， 42， 45, 46，57］，既往复发史、影像学示病变较重亦提示疾病易复发［62］。
推荐意见12：IgG4-RD特殊情况时手术治疗是可选择的治疗方法之一（证据水平4，推荐级别C）
当IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起压迫等导致器官功能障碍等紧急情况，如药物治疗不能迅速解除时，需采取快速、有效的外科手术或介入治疗进行干预，尽快缓解症状，避免病情进一步恶化，为后续药物治疗创造条件［39， 64, 65, 66］。
综上
尽管IgG4-RD是一种良性炎症性疾病，少数患者有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可能导致重要脏器功能障碍，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的诊断、治疗和随访需要在风湿免疫科的主导下，多学科联合进行。虽然激素目前仍是大多数患者的一线治疗药物，但长期应用存在较多不良反应，因此各种替代或与激素联合治疗的药物在不断探索中。对IgG4-RD尚有许多未知的领域，随着研究的进展和认知的深入，共识组将及时更新相关内容，为临床医生提供更新的、具有高水平循证医学证据的资料，以整体提升我国IgG4-RD的诊治水平。
本文刊于：中华内科杂志, 2021,60(3) : 192-206
共识应用者与应用的目标人群：供诊治IgG4-RD涉及的多种临床和辅助科室的医生使用。目标诊治人群为IgG4-RD患者。
一般性推荐意见
推荐意见1：建议由风湿免疫科主导，多学科联合共同完成IgG4-RD的诊断、评估、治疗和随访
鉴于IgG4-RD几乎可累及全身所有脏器，临床表现复杂多样，推荐由风湿免疫科主导，由消化内科、肝病科、口腔科、眼科、肾内科、呼吸科、心内科、血液科、内分泌科、胆胰外科、耳鼻喉科、神经科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多学科联合，完成疾病的诊断、评估、治疗和随访。
具体推荐意见
推荐意见2：建议依据2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准及2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的IgG4-RD分类标准进行诊断
IgG4-RD临床表现为多脏器受累，复杂多样，目前任何单一指标均无法对患者进行准确诊断和分类，需要结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。此外，该病需要与血液系统和实体肿瘤、慢性感染、其他风湿免疫病、组织细胞病等进行鉴别。
推荐意见3：血清IgG4升高是IgG4-RD诊断和病情评估的重要指标，但其诊断的特异性不高
血清IgG4水平升高见于绝大多数IgG4-RD患者［13］，且与受累器官数量和IgG4-RD反应指数（IgG4-RD RI）评分呈正相关，有效治疗后血清IgG4水平下降可反映免疫炎症控制，因此其一度被认为是IgG4-RD诊断、疾病活动度和疗效判断及预后评估的生物学标志物。但后期研究发现，血清IgG4水平升高并不是IgG4-RD特异的生物学指标，可见于多种其他疾病，如肿瘤、系统性血管炎、慢性感染、过敏性疾病等；另一方面，并非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正常［14］。因此，该指标既不能作为IgG4-RD诊断的充分条件，亦不是必要条件［15］。然而，与临床表现、影像学检查及病理检查结果等相结合时，IgG4水平对IgG4-RD的诊断仍具有较高的价值，特别是随着血IgG4水平升高，其诊断的特异性亦升高，因此检测血清IgG4水平仍具有十分重要的临床意义，可作为本病重要的筛查指标［16］。
推荐意见4：影像学检查对IgG4-RD受累器官的诊断和评估有重要的辅助作用，应根据患者受累部位选择适当的检查方法
IgG4-RD可累及全身多个器官和系统，由于该病病程进展较隐匿，早期部分受累部位无相应的症状和体征，故影像学不仅用于评估受累部位的特征、范围和病变活动性，亦有助于发现一些无症状的内脏器官受累。
推荐意见5：特征性的病理改变是诊断IgG4-RD的重要依据，病理检查对鉴别诊断排除模拟疾病亦至关重要，因此建议有条件者应行组织活检
组织病理学检查是诊断IgG4-RD的主要标准之一。2011年IgG4-RD国际研讨会上达成的病理诊断专家共识中，特征性病理表现包括：（1）特征性的组织学表现：大量淋巴和浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎；（2）IgG4+浆细胞浸润：受累组织中IgG4+浆细胞数升高，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值升高。其他常见组织病理学特征包括，管腔未堵塞的静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润［1］。2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类诊断标准中，将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润的程度按权重进行评分，具有典型病理学特征对IgG4-RD诊断至关重要（可参照附件2 ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准中有关病理的规定）。
推荐意见6：确诊IgG4-RD的患者应行疾病活动度和严重性的评估
诊断后应对患者进行全面评估，包括临床症状、体检、实验室检查、影像学检查。实验室检查建议包括血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、补体、IgG亚类等。影像学检查根据受累器官情况而定，此外应评估受累器官种类及程度，是否需要紧急治疗等。在患者治疗过程中亦要定期进行评估，了解疾病缓解情况及药物不良反应。对患者病情的评估建议参考IgG4-RD RI。
推荐意见7：有症状且病情活动的IgG4-RD患者应接受治疗，无症状但重要脏器受累并进展的患者亦需及时治疗
IgG4-RD的治疗强调个体化，治疗目标是减轻病灶炎症，维持疾病缓解，保护脏器功能，同时尽量减少治疗相关的不良反应。IgG4-RD的治疗分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。
推荐意见8：糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物（证据水平2a，推荐级别B）
迄今为止，激素仍是治疗IgG4-RD的基石，亦是公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持阶段。
推荐意见9：免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用较单用糖皮质激素更有效控制疾病，减少IgG4-RD患者的复发（证据水平2b，推荐级别B）
激素治疗起效迅速，但减至小剂量或停药后疾病容易复发，且激素的不良反应亦限制了其长期使用。因此，当患者存在单用激素治疗不能充分控制病情，或因疾病持续激素不能递减，或减量过程中疾病反复，以及激素副作用明显时，推荐联合使用激素助减药物，主要包括传统免疫抑制剂和生物制剂。
推荐意见10：难治性或复发性IgG4-RD可选用生物制剂 （证据水平2b，推荐级别B）
生物靶向治疗在IgG4-RD中应用逐渐受到重视。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，主要用于清除B细胞，在初治和复发IgG4-RD均取得了较好的疗效［58］。
推荐意见11：IgG4-RD复发者的治疗方案需根据患者复发器官、既往用药等情况重新制定（证据水平5，推荐级别D）
IgG4-RD是一种易复发的疾病，无论是停药后还是小剂量激素维持阶段，国外不同研究报道，IgG4-RD患者在随访过程中的复发率高达24%~63%［42, 43，46，57］。复发的危险因素较多，包括男性、年轻患者、有过敏性疾病史、起病时病情较重、基线时嗜酸性粒细胞计数高、血清IgG4水平高、上段胆管梗阻、激素起始用量小、维持治疗的激素剂量小、未接受维持治疗或治疗延迟等［34， 42， 45, 46，57］，既往复发史、影像学示病变较重亦提示疾病易复发［62］。
推荐意见12：IgG4-RD特殊情况时手术治疗是可选择的治疗方法之一（证据水平4，推荐级别C）
当IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起压迫等导致器官功能障碍等紧急情况，如药物治疗不能迅速解除时，需采取快速、有效的外科手术或介入治疗进行干预，尽快缓解症状，避免病情进一步恶化，为后续药物治疗创造条件［39， 64, 65, 66］。
综上
尽管IgG4-RD是一种良性炎症性疾病，少数患者有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可能导致重要脏器功能障碍，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的诊断、治疗和随访需要在风湿免疫科的主导下，多学科联合进行。虽然激素目前仍是大多数患者的一线治疗药物，但长期应用存在较多不良反应，因此各种替代或与激素联合治疗的药物在不断探索中。对IgG4-RD尚有许多未知的领域，随着研究的进展和认知的深入，共识组将及时更新相关内容，为临床医生提供更新的、具有高水平循证医学证据的资料，以整体提升我国IgG4-RD的诊治水平。
本文刊于：中华内科杂志, 2021,60(3) : 192-206